强直性脊柱炎病因目前尚未完全阐明，但大多认为与遗传、感染、免疫环境因素等有关。
1、遗传因素：强直性脊柱炎是一种与遗传有密切关系的疾病。可以肯定地说强直性脊柱炎家族人群只有个别人会成为强直性脊柱炎患者，大部分人终身不发病。
2、感染：近年来研究提示强直性脊柱炎发病率可能与感染相关。有调查发现强直性脊柱炎的病人中溃疡性结疡炎和局限性肠炎发生率较普通人群高许多，所以推测强直性脊柱炎可能与感染有关。
3、人体自身的免疫失调：临床研究发现强直性脊柱炎的发病与人体自身的免疫失调有密切关系，强直性脊柱炎病人在免疫学检查中发现，免疫球蛋白、Cf反应蛋白，均有不同程度的改变，这说明强直性脊柱炎与自身免疫功能有关。同时强直性脊柱炎还与全身炎症有关，强直性脊柱炎与全身各个脏腑关系密切，强直性脊柱炎与内科有关系。强直性脊柱炎最后累及全身骨骼关节，强直性脊柱炎与骨科有关系。
所以强直性脊柱炎，为多学科疾病，是一种具有遗传性的免疫性的骨内科疾病，在治疗上要从自身免疫调节入手，结合消炎止痛，吸收死骨，早期控制病情，降低强直性脊柱炎的致残率。
4、其它：创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等亦被疑为发病因素。总之，目前本病病因未明，尚无一种学说能完满解释强直性脊柱炎的全部表现，很可能在遗传因素的基础上的受环境因素（包括感染）等多方面的影响而致病。